预计到2040年，胰腺导管腺癌（PDAC）将成为第二大致命癌症，原因是转移性癌症复发率高，患者对临床治疗的反应有限。只有不到一半的的转移性PDAC（mPDAC）患者对标准化疗有反应，没有反应的患者（NR患者）遭受疼痛并最终在几周内死亡。仅用靶点基因突变无法解释这么大的比例差异。已有研究报道饮食是一种可以影响治疗反应的环境因素，肠道微生物群已被证明可诱导黑色素瘤患者对免疫治疗的反应，并且可以通过饮食习惯进行调节[1]。在长期存活的罕见局限性PDAC患者中，细菌可以从肠道转移到肿瘤中并控制抗肿瘤免疫激活，但其在PDAC中的具体作用机制尚不清楚。

最近来自德国汉堡的科学家[2]发表在顶级期刊《自然》上的研究显示，肠道微生物群衍生的色氨酸代谢物吲哚-3-乙酸（3-IAA）在对癌症临床治疗有反应的患者中富集。科学家通过实验发现给小鼠移植有反应PDAC患者粪便微生物群，色氨酸的短期饮食供给和口服3-IAA给药增加了PDAC小鼠模型中化疗的疗效。使用功能丧失和获得性实验的组合，科学家发现3-IAA和化疗的疗效是由中性粒细胞来源的髓过氧化物酶来起作用的：髓过氧化物酶氧化3-IAA，其与化疗相结合诱导活性氧（ROS）降解酶谷胱甘肽过氧化物酶3和谷胱甘肽过氧化物酶7，导致癌细胞中ROS的积累和自噬的下调，从而损害PDAC癌细胞代谢适应性及增殖。

研究人员招募了30名mPDAC患者，其中23名未接受抗生素治疗，将患者根据疗效分为R和NR患者。发现R组（n=11）的平均PFS为40.9周，显著高于NR组12.8周的PFS（n=12），总生存率OS则是R组为51.9周显著高于NR的26.4周。为了找到两组间的微生物及代谢产物差异，研究人员用液相色谱与质谱联用法进行了靶向代谢组学筛选，与NR患者相比，色氨酸代谢物3-IAA是R中富集最显着的代谢物（图 1d）。与此一致，与NR患者组微生物群相比，3-IAA也富集在用R患者租定植的粪便微生物小鼠的血清中（图1 e）。

为了确定R患者的哪些肠道细菌有助于增加3-IAA的产生，研究人员分析了与NR患者相比，R患者微生物群中常见的3-IAA产生菌株的丰度。在15个分析的3-IAA生产菌株中中，发现R患者的脆弱拟杆菌和微厚拟杆菌增加，并进一步证实了它们在体外产生3-IAA的能力（图2）。研究人员进一步利用流式和动物实验发现，PDAC患者中性粒细胞数量丰富，中性粒细胞计数低（中性粒细胞减少）与 mPDAC 预后良好相关。3-IAA对具有高浓度髓过氧化物酶（MPO）的细胞具有特异性毒性。从机制上讲，MPO可以氧化3-IAA，诱导有毒产物，如3-亚甲基-2-氧代吲哚，3-IAA和FIRINOX的功效是由免疫细胞衍生的MPO导致的。当FIRINOX治疗期间存在3-IAA和MPO时，ROS的积累增加，癌细胞的应激适应受损（即自噬被下调），最终诱导肿瘤细胞增殖减少。

接下来研究人员进一步探索了3-IAA在其他癌症的潜在治疗效果，结果证明高达三个周期的3-IAA和FIRINOX的组合治疗显着增加了原位PDAC患者的生存时间（图3）。值得注意的是，3-IAA在治疗皮下结直肠（MC38）或肺（LLC）肿瘤方面也与FIRINOX具有协同作用，并在原位PDAC中与GnP化疗方法具有协同作用。这些发现进一步证明了3-IAA在癌症治疗中的潜力。

研究结果有可能对PDAC和其他癌症类型（如结直肠癌）的治疗产生变革性影响，特别是对于接受基于FIRINOX的方案治疗的患者，也证明了微生物群衍生的代谢物对ROS-自噬轴对化疗的影响。总之，鉴定了一种微生物群衍生的代谢物3-IAA，该代谢物在PDAC的治疗中与FIRINOX疗法协同具有较高的临床意义，并为在癌症患者治疗期间考虑饮食营养干预提供了参考价值。

Ref：

[1]. McQuade JL, Daniel CR, Helmink BA, Wargo JA. Modulating the microbiome to improve therapeutic response in cancer. Lancet Oncol. 2019;20:e77–e91. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30952-5. 

[2]. Tintelnot J, Xu Y, Lesker TR, Schönlein M, Konczalla L, Giannou AD, Pelczar P, Kylies D, Puelles VG, Bielecka AA, Peschka M, Cortesi F, Riecken K, Jung M, Amend L, Bröring TS, Trajkovic-Arsic M, Siveke JT, Renné T, Zhang D, Boeck S, Strowig T, Uzunoglu FG, Güngör C, Stein A, Izbicki JR, Bokemeyer C, Sinn M, Kimmelman AC, Huber S, Gagliani N. Microbiota-derived 3-IAA influences chemotherapy efficacy in pancreatic cancer. Nature. 2023 Mar;615(7950):168-174. doi: 10.1038/s41586-023-05728-y. Epub 2023 Feb 22. PMID: 36813961; PMCID: PMC9977685.  

来源 | 健康界

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