研究背景

2型神经纤维瘤病（neurofibromatosis type 2，NF2）是一种罕见的遗传综合征，特点是中枢神经系统肿瘤如多发神经鞘瘤、脑膜瘤、室管膜瘤的易感性。NF2的特征是双侧前庭神经鞘瘤（vestibular schwannomas，VSs），累及95%以上的患者。VSs的进行性增长最终导致听力受损、面瘫甚至压迫脑干。NF2相关VS保留听力和面神经功能的手术效果差于散发VS。另外，对于仅存单侧听力的患者，手术治疗并非最佳选择。对于肿瘤体积较小的患者，可以使用立体定向放疗控制肿瘤，但这种治疗可能增加延迟性听力损失和颅神经功能障碍的风险。

目前，尚无经临床研究证实的对NF2相关VS有效的药物。既往研究表明，抗血管内皮生长因子（VEGF）抗体贝伐珠单抗可在临床和影像学两方面缓解肿瘤，成为潜在的治疗选择。另外，Merlin的缺失可增加散发VS和NF2相关VS中表皮生长因子受体EGFR/ErbB家族受体酪氨酸激酶的信号传导。另外，利用EGFR抑制剂治疗NF2缺失细胞可恢复细胞的接触抑制。这表明EGFR是治疗NF2相关VS的有力靶点。一项II期临床研究表明EGFR/ErbB2抑制剂拉帕替尼治疗的患者可获得听力和影像学改善，但另一种EGFR抑制剂厄洛替尼与影像学和听力改善无关。

埃克替尼（Icotinib）是一种口服EGFR酪氨酸激酶抑制剂，由浙江贝达药业研发，已被FDA批准用于治疗非小细胞肺癌。此外，埃克替尼已被证明在临床活性浓度下可透过血脑屏障。北京天坛医院新近发表的一项II期临床研究评估了埃克替尼对存在进展性VS的NF2患者的疗效，此项研究利用国产原研靶向药物，首次对中国NF2患者开展II期临床研究，具有较强的指导意义。

研究方法

（1）研究设计

本研究（NCT02934256）是一项开放标签、前瞻性、单机构、单臂II期研究，主要研究终点为影像学反应和听力反应。参考既往对NF2患者应用的EGFR抑制剂，影像学反应率＞5%，研究假设埃克替尼可将这一比例提高至30%，本研究的总体α为0.05，power为80%，样本量为11名患者。

入组标准包括：患者年龄≥16岁，临床诊断为NF2，MRI上VS最大直径≥1cm。此外，需要有记录的VS进展，包括①基线MRI与入组前1年内进行的MRI检查相比，肿瘤最大直径增加至少2mm；或②基线听力检查与入组前1年内进行的听力检查相比，在≥2个连续或不连续的频率下，纯音测听平均值PTA下降≥10分贝；或③基线与入组前1年内言语识别率（WRS）相比下降≥12%。

排除标准包括：①手术；②入组前接受伽玛刀或放射治疗；③在12个月内使用任何靶向药物治疗；④已知先前存在的心脏、肾脏或肝脏疾病；⑤KPS<60。所有参与者在纳入研究之前都提供了书面知情同意。

（2）治疗方案

埃克替尼口服，每次125mg，每日3次，每4周为一个周期，至多用药12个周期。在基线和治疗期间每3个月进行一次临床评估，包括完整的体格检查和神经系统检查、血常规、血生化和尿常规检查。用药剂量和实验室检查参考既往埃克替尼治疗脑转移瘤的研究。患者持续用药直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

（3）疗效评价

靶肿瘤被定义为任何体积可测量的VS。在基线、治疗期间每3月和治疗结束时进行增强MRI检查。MRI扫描包括内耳道薄扫（层厚≤3mm）和全脑成像。肿瘤体积在T1增强相上评估，并通过3D体积分析计算。影像学反应被定义为VS体积与治疗前相比减少≥20%。影像学进展被定义为VS体积与基线相比增加≥20%

在治疗前、治疗期间每3月和治疗结束时进行听力学检查，包括言语识别率（WRS）和纯音测听。主要听力反应被定义为WRS的改善，采用标准化方法提供的50个普通话双音节词表进行评估。使用95%临界差异表来确定听力反应或听力损失。WRS≥90%的患者不符合听力改善评估的条件。轻微听力反应被定义为PTA的改善，通过500、1000、2000和4000Hz的个体阈值频率的平均值计算PTA。在任何一次随访评估与基线值之间，PTA增加≥10dB被认为是听力恶化，而减少≥10dB表示轻微听力反应。基线听力完全丧失的患者不符合听力反应评估的条件。

研究结果

（1）患者队列

在2016年7月至2017年2月间，本研究入组11名存在进展性VS的NF2患者。其中1名患者在入组1个月后失访，无法进行疗效评价。10名可评价的患者包括8名男性和2名女性，入组平均年龄为23.8岁（17-32岁）。患者的基线特征如表1所示。

（2）治疗情况

10名患者接受了共106个周期的治疗（8−12个周期；图1）。由于肿瘤进展或进行性听力丧失，5名患者没有按计划完成12个周期的治疗。两名患者（患者1和3）选择在第12个周期后继续于当地医院接受埃克替尼治疗。分别额外接受了48个周期和36个周期的治疗。患者3最终因肿瘤进展停药。

（3）安全性

表2（详见原文）列出了可能与埃克替尼治疗有关的不良事件，包括18人/次出现1级或2级不良事件（86%）和3人/次出现3级不良事件（14%）。最常见的不良事件包括皮疹（9/10，90%）腹泻（50%）、肌痛（20%）和恶心/胃肠道疼痛（20%）。局部应用皮质类固醇和抗生素治疗皮疹效果不明显。1名患者出现3级腹泻，并接受了2周的支持性药物治疗。未出现剂量中断、血液学毒性或其他实验室检查异常，未出现4级不良事件。

（4）影像学

10名患者的16个可测量的VS符合影像学评价条件，基线时的平均体积为5.52（0.51−26.98）cm3。与基线测量相比肿瘤体积变化范围从−23.58%（缩小）到+34.47%（进展）（表1，图2A-B），患者1的双侧VS达到影像学缓解（图2C）。在后续48个月的治疗中，双侧VS体积保持稳定（图3A-B，详见原文）。患者5和7在开始治疗3个月后肿瘤进展。另外7名患者的肿瘤稳定（自基线开始的体积增长率在−20%和+20%之间）（表1）。

（5）听力反应

7名患者的8个耳符合WRS基线听力反应评估的标准。4名患者（患者1、3、8和9）的WRS改善，达到听力学反应（表1，图4A-B）。WRS改善时间为用药后3~6个月，持续时间3~12个月，平均8个月。

8名患者的12个耳符合WRS进展性听力损失评估标准。3名患者（患者2、7和10）在开始治疗后听力进行性下降（表1，图4A-B）。患者6在治疗过程中听力稳定。患者5双侧完全耳聋，无法进行听力反应评估。患者4只接受了PTA测试而没有接受WRS测试，因为他的普通话说得不好。

9名患者的15个耳符合PTA二次听力评估标准。4名患者（患者1、3、4和8）双耳纯音阈值有显著改善（≥10dB），达到听力学反应（图4C-D）。双耳纯音阈值的改善出现在治疗3~9个月后。2名患者（患者7和10）的纯音听阈下降≥10dB。另外4例患者的纯音阈值稳定（变化<10dB）。

值得注意的是，仅在患者1中观察到影像学和听力学反应。此例患者治疗60个月后，右耳听力稳定，左耳听力恶化（图3C和D，详见原文）。

（6）无进展生存

在16个可测量的肿瘤中，有2个出现体积进展。12个月无肿瘤进展的PFS为82.0%（95%CI 42.3%-95.5%），无听力进展的PFS为69.2%（95%CI 37.3%−87.2%）（详见原文）。

讨 论

迄今为止，对NF2患者开展的临床研究主要针对VS，因为VS是大多数NF2患者致残和死亡的主要原因。唯一可能有效的药物是贝伐珠单抗，可以使肿瘤缩小，听力改善。但贝伐珠单抗存在频繁静脉输注、耐药性明显、停药后迅速进展等问题。另外贝伐珠单抗的成本限制其在发展中国家患者中的应用。近期开展的临床研究证明抗EGFR治疗对NF2相关VS取得疗效，本研究证实，小分子EGFR抑制剂埃克替尼在NF2相关VS患者中耐受性良好，毒性可控，特别是在药物相关性腹泻、脱发和肝脏毒性方面优于厄洛替尼。本研究中患者最常见的不良反应示皮疹和腹泻，高于埃克替尼治疗肺癌患者的发生率，这可能是由于患者的年龄较小。

本研究中，埃克替尼的影像学和听力学反应率分别为10%（1/10）和57（4/7）。在最近一项应用拉帕替尼治疗17名NF2患者的II期临床研究中，影像学和听力学反应率分别为5.9%和30.8%（基于REiNS疗效评价标准）。本研究和上述研究均表明抗EGFR治疗对部分NF2相关VS示有效的，尤其是听力改善放疗。一项对厄洛替尼的研究表明，10名NF2患者的听力反应率为17%，未观察到影像学反应。本研究的听力反应与既往应用贝伐珠单抗的听力反应率相似，但贝伐珠单抗的肿瘤缩小率更高，听力改善出现更快（＜12周）和持久。

引人注意的是，本研究中1名同时达到影像学和听力学缓解的患者，疗效持续达5年。这表明埃克替尼对NF2相关VS的抗肿瘤作用是持久的。而且该患者未出现明显的长期毒性反应，这表明为达到长期肿瘤控制，延长埃克替尼的应用时间可能是安全的。此外本研究中2名存在较大肿瘤且生长迅速的患者（5和7）在治疗中迅速进展，这支持Plotkin等的研究结论，提示这些肿瘤的发展机制可能较少依赖于EGFR，对EGFR抑制剂敏感性较低。总而言之，未来对EGFR抑制剂的研究应集中于肿瘤生长较为缓慢，基础听力较好的患者，以期提高治疗反应率，并可以将听力反应作为主要研究终点。

参考文献：Zhao F et al. Phase II trial of icotinib in adult patients with neurofibromatosis type 2 and progressive vestibular schwannoma. J Neurosurg 2022.

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撰稿：赵赤

审校：张俊平

排版：郜志孟

来源 | 健康界

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