孙诗媛张山 河北医科大学第二医院麻醉科，石家庄 050000

国际麻醉学与复苏杂志,2023,44(03):333-336.

DOI：10.3760/cma.j.cn321761-20220817‑00767

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【综述】

围手术期神经认知障碍（perioperative neurocognitive disorders, PND）包括术前、术后12个月内发生的围手术期认知功能改变，是快速增长的老龄化人口的主要挑战，主要表现为麻醉或术后认知功能持续下降，出现精神错乱、焦虑、人格改变、记忆障碍，并伴随着社会活动减少。目前诊断PND的生化标记物缺乏针对性或特异性，微阵列技术可用于识别各种细胞和组织中的调控基因、通路或基因网络，可以实现高效、快速、可重复的精确检测。通过检测血液中非编码RNA（non‑coding RNA, ncRNA）的变化在诊断PND中发挥重要作用。ncRNA可通过多种机制调控基因表达（如神经炎症、线粒体功能障碍、氧化应激、血脑屏障损伤、神经营养支持障碍和突触损伤），与之相关的分子机制都可能会增加PND的发生率。

1 ncRNA简介

ncRNA属于功能性RNA分子，负责编码蛋白质以外的物质。1970年，大部分学者普遍认为人类拥有>10 000个基因，其中大多数具有蛋白质编码功能。20世纪90年代，人类基因组计划和DNA元素百科全书揭示了更多基因的存在。基因组转录是常见的，但>80%的基因转录成ncRNA，而ncRNA缺乏编码蛋白质的能力。许多ncRNA不仅调节DNA表达，还参与了一些复杂的生物学过程［如ncRNA参与核小体的形成、基因转录、调节剪接事件，通过降解或稳定来调控信使核糖核酸（messenger RNA, mRNA）］；作为微RNA（microRNA, miRNA）海绵，ncRNA还可以参与调控转录和细胞信号转导。

根据序列长度和结构，ncRNA主要分为3个亚类：短链非编码RNA（长度<200个核苷酸）、长链非编码RNA（long non‑coding RNA, lncRNA；长度>200个核苷酸）和环状RNA（circular RNA, circRNA）。根据定位和功能，ncRNA还可分为lncRNA、miRNA、核糖体RNA、Piwi相互作用RNA、外泌体RNA、小干扰RNA、核仁小RNA、核小RNA等。由于编码蛋白质的基因数量有限，在非编码转录组中有几个ncRNA作为潜在的人类疾病治疗靶点备受关注。然而，许多ncRNA的功能、靶标特异性和分子机制仍有待确定。因此，ncRNA的临床应用还有待进一步研究。ncRNA中最主要的组成包括miRNA、lncRNA和circRNA。Lian等研究发现，异氟醚用于大鼠心脏手术麻醉中时，大鼠空间学习记忆能力与miR‑223‑3p的表达显著相关，与异氟醚麻醉比较，异丙酚通过上调miR‑223‑3p以降低炎症反应，从而降低老年大鼠的PND发生率。因此，探讨miRNA、lncRNA、circRNA与PND的关系具有重要意义。

2 ncRNA与PND

2.1　miRNA与PND的关系

miRNA广泛分布于真核生物中，参与基因表达调控。由于miRNA具有调节基因翻译和转录的能力，在神经系统的发育、记忆、学习以及引起神经系统疾病中也起着重要作用。在中枢神经系统中，miRNA在大脑中含量最高，并且参与各种涉及神经功能改变或再生的中枢神经系统疾病。因此，miRNA的表达谱可以用作疾病进展的诊断或预测指标，如阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、卒中和精神分裂症等神经系统疾病与miRNA表达水平改变有关。以上研究表明，miRNA在脑部疾病中扮演着重要作用。PND作为中枢系统并发症之一，多项基础实验研究发现miRNA也在PND中起着重要作用。Wei等发现右美托咪定（dexmedetomidine, Dex）能改善七氟醚诱导的大鼠认知障碍行为，抑制神经元凋亡。Dex通过上调miR‑129来改善七氟醚诱导的PND。Yu等研究发现，miR‑572表达下调可以促进海马神经元神经细胞黏附分子1的表达，细胞黏附分子1可改善海马区突触的可塑性和神经元变异性，修复变性神经元，提高学习和记忆能力，干扰miR‑572的表达可以促进认知功能恢复。此外，Lu等发现miR‑181b‑5p的过表达降低了PND小鼠海马内促炎因子、TNF‑α、IL‑1β和单核细胞趋化蛋白‑1的产生，从而减少PND的发生。Su等发现miRNA‑155受p53调控可导致小胶质细胞引发神经炎症，从而导致PND。Wang等发现将表达抗miR‑132的慢载体注入小鼠海马前第三脑室，会抑制体内miR‑132的表达从而阻碍小鼠微量恐惧条件反射的记忆获取。所以通过降低海马区特定的miRNA水平可改变学习和记忆处理有关的时间相关信息存储。Chen等研究发现，miR‑146a表达下调可能会加重小鼠海马依赖性学习记忆缺失和海马炎症。Zhang等研究发现，在异氟醚麻醉诱导过程中，miR‑106a下调LIM激酶1的表达能改善小鼠的认知功能。总之，升高或降低的miRNA可通过不同机制影响PND的发生，并且基础实验的发现可为临床干预治疗或者药物开发提供新思路。

2.2　lncRNA与PND的关系

lncRNA是具有200个以上核苷酸的RNA分子，但缺乏编码证据且不能翻译为蛋白质。它与信使RNA有一些相似之处，因为它们大多数是由RNA聚合酶转录的。Wei等研究发现，与对照组比较，PND小鼠的lncRNA和 mRNAs表达谱明显失调，共鉴定出868个差异表达的lncRNA和690个表达的mRNAs。通过基因本体（gene ontology, GO）和京都基因与基因组百科全书（Kyoto Encyclopaedia of Genes and Genomes, KEGG）富集分析表明，它们主要与细胞炎症和凋亡的进程有关。Wei等发现lncRNA NONMMUT055714能通过其作为调节miR‑7684‑5p的miRNA海绵功能来保护大脑功能。Chen等研究发现，敲除lncRNA保护细胞免受凋亡和炎症（protect cells from apoptosis and inflammation, PCAI）后可以保护膜电位，还会使炎症标志物IL‑6、TNF‑α、IL‑1β的水平降低，并且lncRNA PCAI还可负向调控Zeste基因抑制子12机制，保护细胞生存，抑制炎症反应从而改善术后认知功能。Yu等发现七氟醚麻醉后小鼠出现认知功能障碍，但脑室内注射腺病毒可对抗lncRNA Rian的过表达，从而减少七氟醚诱导的神经元损伤和凋亡。

2.3　circRNA与PND的关系

circRNA具有共价连接末端的环状结构。Wu等研究circRNA在海马中表达异常可导致老年小鼠围手术期神经认知障碍。Wang等在冠状动脉旁路移植术后患者血浆外泌体中发现了15个差异表达的circRNA，表明circRNA‑089763血浆水平与老年患者非心脏手术后认知功能相关。Gao等用微阵列分析了老年患者的10 198个circRNA，与非PND组患者比较，PND组有210个差异表达的circRNA，差异表达的circRNA与发育过程、细胞间黏附和神经系统发育的调控有关。Zhang等研究发现老年小鼠比年轻小鼠更容易发生PND，其中mm9_circ_009789‑和mm9_circ_004229相关的竞争性内源RNA（competing endogenous RNA, ceRNA）网络通过调控蛋白激酶C信号通路、神经细胞凋亡和糖脂代谢通路与PND的发生密切相关。circRNA相关的ceRNA网络可能通过调控蛋白激酶C信号通路、血管内皮生长因子信号通路、糖脂代谢通路等多种通路，以及包括长期突触抑制、突触传递与神经细胞凋亡等多种机制参与PND的发生。总之，circRNA通过差异表达的circRNA调控多种通路进而与PND产生联系。

3 ncRNA在预测和治疗PND中的应用

ncRNA在预测PND中起重要作用，外周血miR‑572异常变化可作为PND早期诊断和预后判断的辅助诊断指标。研究发现Dex可能通过miR‑381/EGR1/p53信号通路对PND的预测具有潜在的神经保护作用，为PND神经保护机制的研究提供了新思路。另有研究发现血清中miRNA‑155的表达是结肠癌腹腔镜手术后发生PND的独立预测因素。lncRNA NONMMUT055714作为microRNA‑7684‑5p的海绵可以改善PND，并可作为PND预测和预防的新靶点。

ncRNA在治疗PND上也起重要作用，研究发现miR181b‑5p可为改善PND提供新的潜在治疗靶点。Zhu和Ma研究阐明，Hoxa5/Gm5106/miR‑27b‑3p可用于预防PND和保护七氟醚麻醉后神经元免受损伤。Cao等通过研究Dex在大鼠中对认知功能的治疗作用发现，circ‑Shank3参与Dex改善PND的过程，并为临床开发药物以促进PND治疗提供新的可能。此外，lncRNA PCAI还可以负向调控Zeste基因抑制子12机制，为PND临床干预和治疗靶点提供了新线索。另有研究证明了miR‑146a在PND神经发病机制中的重要作用，并提示miR‑146a可能是PND潜在治疗靶点。研究发现肠道菌群（如益生菌）可有效缓解PND，上调miR‑146a的表达从而抑制PND小鼠神经元凋亡和减少氧化应激。但ncRNA在治疗PND方面的具体机制有待于进一步研究。

4 总结与展望

目前研究发现PND与ncRNA密切相关，且ncRNA在PND的预测和治疗中发挥着重要作用，但其中哪种ncRNA在PND中起主导性作用，还需要更多研究来证明。此外，lncRNA能够充当配体并结合转录因子形成复合物，它控制目标基因的转录活性，需要进一步验证来确认与PND发育相关的差异表达基因。另外，带有ncRNA沉默转基因动物能够更好地帮助人们在基因层面了解ncRNA在PND中的作用。总之，目前对ncRNA与PND的关系仍知之甚少，但对于这种联系的研究能够为PND诊断提供新的思路及线索，并为PND治疗提供新的治疗靶点和方法。

来源 | 健康界

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