EGFR抑制剂治疗EGFR突变的肺腺癌已成为非小细胞肺癌（NSCLC）靶向治疗的先驱，但并非所有激活的EGFR突变对现有EGFR抑制剂都敏感。

打个比方，在物资运送中，大车可以在普通道路上纵横驰骋，但遇到雪山区一些狭窄的道路时，就只有像摩托车一样的小型交通工具才可以畅通无阻。

让我们先来思考一个问题：

通常我们基于外显子编号对EGFR突变进行分组（这表明突变发生在DNA的线性部分）。但是，蛋白质不是线性的，而是三维的。

是否可以从结构上进行分类，根据突变所处的结构亚组，能够更好地为特定突变匹配最佳药物呢？例如，EGFR ex20ins。

0 1 预测哪些突变对特定药物最敏感，基于外显子编号 or 三维结构？ 有美国的研究者发现：与基于外显子的组相比，基于结构功能的组更能预测哪些突变组对特定药物最敏感[1]。 其中研究者确定的基于结构的四种EGFR突变NSCLC亚组之一——EGFR ex20ins，其特征是在外显子20中αC螺旋的C端之后的环中插入了额外的氨基酸。

下图（图1）代表性空间填充模型，展示了药物结合口袋整体形状的变化。可以发现，αC螺旋C末端对突变（发生率较少[2]）对一代和三代耐药，发生在α-C-螺旋后的Loop环结构区的突变（大多数，几乎90%的病例[2]）对一、二、三代EGFR TKI均耐药；所有突变均对EGFR ex20ins抑制剂敏感。

图1. EGFR Ex20ins对突变情况以及对药物的敏感情况

注：不同的结构分别显示为：P环（蓝色）、铰链区（ATP 结合位点（橙色））、疏水裂隙（绿色）和 αC 螺旋（黄色）。红点代表突变的位置。箭头表示与野生型EGFR 相比结构变化的位置。图片显示了最常见的突变、药物敏感性，用颜色编码，最敏感为绿色，耐药为红色。

既然如此，我们就很有必要进一步探索携带有EGFR ex20ins的患者，到底发生率如何，有哪些特征，以便于让更多的患者能从EGFR ex20ins抑制剂中获益。 0 2 有多少？算算全球及我国到底有多少EGFR Ex20ins患者 有文献表明，EGFR ex20ins是继外显子19缺失和外显子21 L858R点突变（即两种“经典”EGFR激活突变）是第三种常见的EGFR突变类别[2]。 近期一项实用文献综述（PLR）和meta分析旨在根据文献中报道的外显子20插入突变范围生成可靠的患病率和发病率估计值。分析共纳入了自2013年以来在欧洲主要国家（比利时、法国、德国、意大利、荷兰、西班牙、瑞典、瑞士、英国）80项中到高质量的研究。

荟萃分析估算的结果如下（图2）[3]：

EGFR 突变占任何分期NSCLC的12.5%（95% CI:11.0, 14.1）（PLR范围：4.0–28.9 %），占晚期/转移性 NSCLC 的14.8%（12.8, 17.1）（PLR范围：5.0–37.5 %）；

EGFR ex20ins突变占任何分期NSCLC的0.7%（95% CI:0.4, 1.1）（PLR范围：0.3–2.2 %），占EGFR阳性NSCLC的6.1%（95% CI:4.0, 9.4）（PLR范围：2.5–23.1 %）；

其中一项研究报告了晚期/转移性NSCLC 中EGFR ex20ins突变率，结果显示EGFR ex20ins突变占NSCLC的 0.5%（95% CI:0, 3.0），占EGFR阳性NSCLC中的4.0%（95% CI:0.1, 20.4）。

图2. EGFR Ex20ins发生率分析

总结下来，无论是既往的研究，还是最新的系统综述和meta分析，数据相差不大，基本上能大致摸清EGFR Ex20ins人群的总体数量，这是一个不可忽视的数字。

0 3 在哪里？看看EGFR Ex20ins患者有哪些特征

再来探索一下EGFR Ex20ins患者有哪些特征，看看是否可以从庞大的肺癌患者人群中发现他们，以便于给他们提供更有针对性的治疗方案。 一项系统综述提供了关于EGFR ex20ins与其他EGFR突变相比的预后影响以及患者特征与EGFR ex20ins之间的关联[4]。 这项文献综述共纳入了78篇文献，其中有10项研究报告了显著影响EGFR ex20ins频率的患者特征因素。研究结果表明，与野生型或其他EGFR突变相比，EGFR ex20ins更常见于女性、亚裔、非吸烟者、年长者以及NSCLC腺癌亚型，与经典EGFR突变临床特征相似[4]。

另一项真实世界研究评估了携带EGFR ex20ins的非鳞状NSCLC 患者的发病率、特征和结果[5]。这项研究对2015年1月以来Epidemio-Strategy and Medical Economics（ESME）晚期和转移性肺癌数据平台的晚期/转移性非鳞癌NSCLC患者（AMLC）在内的数据进行分析（截止日期：2020年6月30日）。对携带EGFR ex20ins、经典EGFR 突变、其他EGFR 突变和野生型EGFR的四类患者的特征等情况进行了评估。 结果显示，在ESME AMLC数据库中的24,353例患者中3.9%（61/1549）检测出EGFR ex20ins突变。这61例患者在原发肿瘤诊断时的平均年龄为63.6岁，主要是女性（68.9%）和非吸烟者 (55.7%），新发 IV 期疾病 (73.8%），体能状态为0-1 （76.9％）。 这些特征与经典EGFR 突变和其他EGFR突变患者的特征基本相当；但相比之下，在野生型EGFR 队列中，只有37.6%的患者是女性，9.9%是非吸烟者[5]。

表1. 研究中患者的特征

EGFR ex20ins会改变EGFR蛋白ɑC-螺旋及C-螺旋之后的环的构象，形成空间位阻、导致药物结合口袋的变小，使其对传统1-3代EGFR-TKIs治疗不敏感。

目前，在NCCN[6]、CSCO[7]指南中，EGFR ex20ins已作为独立的分子分型进行治疗选择。而EGFR ex20ins发生率估计值将有助于计算能从新兴疗法（例如莫博赛替尼、Amivantamab等）获益的患者数量。 “

也就是说，不管是普通地区还是雪山区都会有物资运送的需求。对于布满路障的雪山区的人们，我们首先要找准他们的地理定位，然后选择合适的交通运输工具，才能为他们“雪中送炭“。

参考文献：

[1].Robichaux JP, Le X, Vijayan RSK, et al. Structure-based classification predicts drug response in EGFR-mutant NSCLC. Nature. 2021;597(7878):732-737.

[2].杨雪, 赵军. EGFR外显子20插入突变阳性NSCLC治疗的临床研究进展. 中国肺癌杂志. 2022;25:337-350.

[3].Van Sanden S, Murton M, Bobrowska A, et al. Prevalence of Epidermal Growth Factor Receptor Exon 20 Insertion Mutations in Non-small-Cell Lung Cancer in Europe: A Pragmatic Literature Review and Meta-analysis. Target Oncol. 2022 Mar;17(2):153-166.

[4].Burnett H, Emich H, Carroll C, et al. Epidemiological and clinical burden of EGFR Exon 20 insertion in advanced non-small cell lung cancer: A systematic literature review. PLoS One. 2021;16(3):e0247620.

[5].Chouaid C, Filleron T, Debieuvre D, et al. A Real-World Study of Patients with Advanced Non-squamous Non-small Cell Lung Cancer with EGFR Exon 20 Insertion: Clinical Characteristics and Outcomes. Target Oncol. 2021;16(6):801-811.

[6].NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology-Non-small cell lung cancer, version 1.[J]. J Natl Compr Canc Netw, 2022.

[7].中国临床肿瘤学会指南工作委员会(CSCO).非小细胞肺癌诊疗指南2022 [J].人民卫生出版社,2022

来源 | 健康界

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