近日，Jubilant Therapeutics Inc发表其在研药物JBI-589研究报告。数据显示，高选择性、非竞争性的口服精氨酸脱氨酶4（PAD4）抑制剂在两种类风湿性关节炎（RA）的动物模型中显示出明显疗效。相关的体外研究证实，PAD4的抑制作用通过抑制NETosis而实现，NETosis是许多自身免疫性疾病形成的一个基本病理生理机制。这项研究与PAD4靶点研究的先驱，波士顿儿童医院的Denisa Wagner教授合作进行，相关论文发表于权威期刊scientific reports。

类风湿性关节炎（RA）是最著名的自身免疫性疾病，与编码人类PAD4蛋白的基因PADI4有关。全基因组关联研究（GWAS）显示了亚洲人群中PADI4单核苷酸多态性与RA之间的关系，与欧洲人群一致。类风湿关节炎是以慢性、以炎性滑膜炎为主的系统性疾病。其特征是手、足小关节的多关节、对称性、侵袭性关节炎症，经常伴有关节外器官受累及血清类风湿因子阳性，可以导致关节畸形及功能丧失。患者由于服用激素时间过长等，可致患者机体免疫功能低下，出现一些并发症。因此需要开发针对风湿患者的新型疗法。

JBI-589是一种具有高PAD4异构体选择性的非共价PAD4抑制剂。PAD4由嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞表达，并且是唯一具有典型核定位序列的同工酶。PAD4对细胞增殖和细胞因子产生在内的细胞过程有多种影响。此外，PAD4通过瓜氨酸化组蛋白，导致染色质的解聚，在释放中性粒细胞外诱捕网（NETs）方面起着关键作用。遗传研究表明PAD4与自身免疫性疾病之间的关系。

截至今日，已有充分的证据表明PAD4可能是多种自身免疫性疾病和癌症的有希望的靶标。然而，到目前为止，还没有PAD4抑制剂被批准用于人类，因此进一步努力开发具有适当吸收、分布、代谢和排泄（ADME）特性、安全性和有效性的PAD4抑制剂对于治疗多种人类疾病将非常有价值。

本次发表的数据表明，JBI-589具有出色的ADME特性，在小鼠体内具有口服生物利用度。小鼠静脉内（IV）和口服（PO）药代动力学研究表明，其半衰期分别为8.0小时和6.3小时；在小鼠模型中，连续7天每天两次口服50 mg/kg的JBI-589，最后一次给药后四小时，分离出小鼠中性粒细胞，然后进行NET形成测定。与对照相比，JBI-589显著降低了 H4Cit阳性率和NET形成；此外，在粒细胞集落刺激因子（G-CSF）修饰C57/Bl6J小鼠胶原诱导性关节炎（CIA）模型和DBA/1小鼠标准CIA模型中，50 mg/kg（PO，BID）剂量的JBI-589 预防性治疗在第45天显著降低了小鼠临床评分，减轻了关节炎症状的发展，显著减少关节炎症、血管翳形成和骨侵蚀。

Jubilant Therapeutics首席科学官Luca Rastelli博士评论："我们正在评估我们几种选择性的口服PAD4抑制剂，用于治疗自身免疫性疾病和癌症。以前对PAD4活性和瓜氨酸蛋白的研究表明，这一靶点与自身免疫性疾病的发生有关，因此，开发选择性的、口服的PAD4抑制剂对患者来说是一个有价值的选择。这篇论文的结果显示，由RA导致的骨骼和肌腱损伤都得到了实质性的改善。本研究还证实了建立在早期PAD4抑制研究基础上的潜在作用机制。我们现在正计划选择一个领先的PAD4抑制剂候选药物，并将其推进到IND启用研究。”

参考资料：

https://www.jubilanttx.com/pressreleasedetails.aspx?mpgid=1473&pgid=1475&pressid=495

情报来源：智慧芽新药情报库

来源 | 健康界

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