一项开创性研究中，科学家们记录了一个独特的病例，他在不到40年的时间里患上了12种不同的肿瘤，其中包括5种恶性肿瘤。

引人注目的是，尽管患者的两个基因拷贝MAD1L1都发生了突变，但他还是活了下来。MAD1L1是细胞分裂所必需的。在过去，这种突变会导致动物模型中的胚胎死亡。研究人员认为，患者频繁产生的变异细胞引发了对这些细胞的慢性防御反应，导致侵袭性癌症罕见地消失。

• 一个人从12个肿瘤中存活下来的罕见病例为癌症的早期诊断和免疫治疗开辟了新的途径。科学家们发现，这12个肿瘤，其中5个是恶性的，是由于患者从父母那里遗传了一个生命所必需的基因突变。
• 
  
• 病人的免疫系统会自然产生强烈的抗炎反应来对抗肿瘤；研究作者说，了解它是如何做到这一点的，将有助于在其他情况下刺激免疫系统。
• 
  
• 这项工作还展示了单细胞分析技术如何在早期阶段检测到肿瘤，或者发现肿瘤发展的倾向。

Science Advances杂志上的研究中提到的这个人的生活非同寻常。这个人在几乎还是个婴儿的时候就患上了肿瘤，其他人每隔几年就会患上肿瘤。在不到40年的时间里，这位病人已经长出了12个肿瘤，其中至少5个是恶性的。每一种都有不同的类型和身体的不同部位。患者还会出现皮肤斑点、小头畸形和其他变化。西班牙国家癌症研究中心(CNIO)细胞分裂和癌症小组负责人Marcos Malumbres表示:“我们仍然不明白这个人是如何在胚胎阶段发育的，也不明白他是如何克服所有这些病理的。”

根据Malumbres的说法，对这一独特病例的研究开辟了一种“在临床试验和诊断成像之前检测具有肿瘤潜力的细胞的方法”。它还提供了一种新的方法来刺激对癌症过程的免疫反应。”

当患者第一次来到CNIO的家族性癌症临床部门时，他们采集了血液样本，对最常与遗传性癌症相关的基因进行测序，但没有发现任何改变。研究人员随后分析了这个人的整个基因组，发现了一个名为MAD1L1的基因发生了突变。该基因在细胞分裂和增殖过程中起重要作用。CNIO的研究人员分析了检测到的突变的影响，并得出结论，它们会导致细胞中染色体数量的改变——人体所有细胞都有23对染色体。

在动物模型中，已经观察到，当该基因的两个拷贝都发生突变时——每个拷贝都来自父母一方——胚胎就会死亡。令研究人员惊讶的是，在这种情况下，这个人在两个拷贝中都有突变，但却活了下来，像一个患有疾病的人一样过着正常的生活。

没有其他类似的案例被描述过。根据该研究的合著者Miguel Urioste的说法，“在学术上我们不能谈论一种新的综合征，因为它是对单个病例的描述，但在生物学上它是。”Miguel Urioste是CNIO家族性癌症临床部门的负责人，直到今年1月退休。其他基因的突变会改变细胞中染色体的数量，这是已知的，但“这种情况是不同的，因为它的侵袭性，它产生的畸变百分比，以及对大量不同肿瘤的极端易感性。”

为什么肿瘤消失了?

最让研究小组感兴趣的事实之一是，患者患上的五种侵袭性癌症相对容易消失。他们的假设是，“不断产生的变异细胞在病人体内产生了一种慢性的防御反应，以对抗这些细胞，这有助于肿瘤的消失。我们认为增强其他患者的免疫反应将有助于他们阻止肿瘤的发展，”Malumbres解释说。

根据这位CNIO研究人员的说法，免疫系统能够对染色体数量错误的细胞产生防御反应的发现是“这项研究最重要的方面之一，它可能在未来开辟新的治疗选择。”70%的人类肿瘤细胞的染色体数量异常。

单细胞分析用于早期诊断

为了研究患者和相关的家庭成员——他们中有几个人在MAD1L1基因上有突变，但只有一个拷贝——科学家们使用了单细胞分析技术，该技术提供了几年前不可想象的丰富信息。

CNIO研究员、该研究的第一作者Carolina Villarroya-Beltri解释说，这涉及到“分别分析每个血细胞的基因”。样本中有许多不同类型的细胞，通常所有细胞都被测序，“但通过单独分析数千个这些细胞，一个接一个，我们可以研究每个特定细胞发生了什么，以及这些变化对患者的影响。”

单细胞分析显示，在其他异常中，血液样本含有几百个染色体相同的淋巴细胞，因此来自一个快速增殖的细胞。淋巴细胞是防御细胞，攻击特定的入侵者。然而，有时淋巴细胞增生过多而扩散形成肿瘤。在这项工作中，单细胞分析将捕捉到的过程是:癌症的早期阶段。

基于这一发现，研究人员在他们的论文中提出，在临床症状出现或分析测试中观察到的标志物出现之前，单细胞分析可以用来识别具有肿瘤潜力的细胞。

参考文献:

Biallelic germline mutations in MAD1L1 induce a syndrome of aneuploidy with high tumor susceptibility

来源 | Science Advances

版权归原作者所有，若有违规、侵权请联系我们