在基于大量人群的队列中，发现不确定电位的克隆造血(CHIP)与阿尔茨海默病(AD)的保护作用有关。

未定潜能克隆造血(Clonal hematopoiesis of indeterminate potential，CHIP)是一种突变造血干细胞的癌前扩增。由于已知CHIP相关突变会改变髓系细胞的发育和功能，我们假设CHIP也可能与阿尔茨海默病(AD)的风险有关，而在这种疾病中，脑内的髓系细胞被认为起着主要作用。为了进行CHIP和AD痴呆之间的关联测试，我们分析了1362名AD患者和4368名非AD患者的血液DNA测序数据。CHIP患者患AD痴呆的风险较低，孟德尔随机化分析支持潜在的因果关系。我们观察到，在8名CHIP携带者中的7名中，血液中发现的相同突变也在大脑中富含小胶质细胞的部分中检测到。对6个CHIP携带者的脑源性核的单核染色质可及性分析显示，在所检测的样本中，突变细胞占小胶质细胞池的很大比例。虽然需要进一步的研究来验证机制发现，但这些结果表明CHIP可能具有降低AD风险的作用。

未定潜能克隆造血(CHIP)与年龄相关的造血干细胞(HSCs)扩增，在70岁以上的人群中发现10-30%。它最常见的发生是由于转录调节因子如DNMT3A、TET2和ASXL1的截断或功能缺失突变，可以通过外周血或骨髓细胞的DNA测序来检测。由于这些突变也是血液肿瘤(如急性髓系白血病)的创始突变，因此CHIP与这些癌症的高风险相关就不足为奇了。然而，CHIP也与动脉粥样硬化性心血管疾病和死亡的风险增加有关。这种联系被认为是因果关系，因为造血细胞中缺乏Tet2或Dnmt3a的小鼠会出现更严重的心血管表型，这可能是由于突变巨噬细胞中基因表达的改变，这有利于更快的病变进展。

阿尔茨海默病(AD)仍然是老年人发病和死亡的主要原因，但缺乏有效减缓或停止其进展的治疗方法。全基因组关联研究(GWAS)表明，大脑中巨噬细胞样造血细胞小胶质细胞(MG)的功能改变是AD风险的主要驱动因素。由于CHIP相关的突变会影响髓系细胞的功能，我们测试了CHIP是否与AD的风险相关。

来源 | 生物通

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