斯克里普斯研究所和博洛尼亚大学的科学家们展示了动物过度饮酒如何加速那些遗传上易患阿尔茨海默病的人的认知能力下降。

研究人员监测了来自小鼠前额叶皮层的超过10万个单个细胞的基因表达——这里显示的是细胞类型的聚集和颜色。过量饮酒改变了易患阿尔茨海默氏症的鼠大脑中的基因表达模式，而这些变化与认知能力的加速下降有关。来源:Pietro P. Sanna (Scripps Research)和Federico M. Giorgi(博洛尼亚大学)

当酒精使用障碍(AUD)与遗传易感性配对时，会加快阿尔茨海默病的进展速度。斯克里普斯研究中心和博洛尼亚大学的科学家们在2023年6月12日的《eNeuro》杂志上报告说，反复酒精中毒与基因表达的变化有关，这表明在遗传上易患阿尔茨海默氏症的小鼠大脑中，疾病的进展与基因表达的变化有关。当反复暴露于令人陶醉的酒精中时，这些鼠表现出认知能力下降的迹象，比通常早了大约两个月。

博洛尼亚大学计算基因组学教授Federico Manuel Giorgi博士说:“在阿尔茨海默氏症的遗传背景中添加乙醇会使阿尔茨海默氏症提前几个月或几年。”

虽然很少有研究探索酒精加剧阿尔茨海默病的可能性，但流行病学研究表明，澳元可能导致患痴呆症的风险更高。

为了探索酒精影响阿尔茨海默病的可能性，研究人员在一个模拟AUD患者酒精暴露水平的模型中，在几个月的时间里反复将小鼠暴露于酒精中。他们将对照小鼠与携带三种易患老年痴呆症基因的小鼠进行了比较。

研究小组发现，与对照组小鼠相比，接触酒精的小鼠在学习和记忆空间模式方面变得越来越差，而且它们比平时更早地表现出认知能力下降的迹象。

斯克里普斯研究所免疫学和微生物学教授、共同主要作者Pietro Paolo Sanna博士说:“我们开始在接受酒精治疗的小鼠中发现认知障碍，大约比正常情况下出现这些障碍早两个月。”

研究人员对酒精暴露和未暴露的小鼠的大脑中超过10万个细胞的基因表达进行了表征和比较，以准确地确定这些细胞在AUD期间发生了什么。

他们发现酒精暴露与前额皮质基因表达的广泛变化有关。具体来说，酒精暴露的小鼠与神经元兴奋性、神经变性和炎症相关的基因表达更高。这些变化不仅发生在神经元中，也发生在星形胶质细胞、小胶质细胞和内皮细胞等支持细胞中。

Giorgi说:“这很有趣，因为过去人们认为神经元是执行与阿尔茨海默病相关的所有反应的细胞，直到最近才认识到这些细胞类型在阿尔茨海默病的发病机制中起作用。”

当研究人员将酒精暴露小鼠与未暴露小鼠的基因转录谱进行比较时，他们发现酒精暴露小鼠的基因转录谱与老年小鼠的基因转录谱更接近，而老年小鼠的认知能力下降比同龄小鼠更严重。

Sanna说:“当我们将酒精暴露的小鼠与疾病早期或晚期进展的同类型小鼠进行比较时，即尚未受到任何损害的小鼠和真正受到损害的小鼠，我们发现酒精的作用是将基因表达推向晚期疾病。”

了解阿尔茨海默氏症中不同细胞群的基因表达如何变化，是理解记忆丧失背后的分子机制和开发治疗方法的重要一步。研究人员推测，与AUD相关的阿尔茨海默病进展的基因转录途径也可能有助于解释在没有饮酒的情况下疾病的进展。

“这个数据集将揭示的进展机制可能适用于一般的阿尔茨海默氏症，即使没有酒精，”Sanna说。“最终，这种基因表达分析将确定驱动阿尔茨海默病进展的关键调控基因。”

虽然这项研究的重点是家族性阿尔茨海默氏症，但在未来，研究小组计划探索饮酒是否也会影响散发性阿尔茨海默氏症在非遗传易感性人群中的发病和进展。

A history of repeated alcohol intoxication promotes cognitive impairment and gene expression signatures of disease progression in the 3xTg mouse model of Alzheimer’s disease

来源 | eNeuro

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