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随着CAR-T细胞疗法的蓬勃发展，每月都会出现新的CAR-T理念和技术。小编尝试把其中一些编录于此，以鼓励我们的患者——抗癌路上，有无数的科学家、医务工作者和我们并肩作战，并且不断取得新的胜利。

01、新的CAR-T细胞策略治疗小细胞肺癌

小细胞肺癌大约占所有肺癌的15%，侵袭性强，早期就可能出现转移，并且转移速度很快。小细胞肺癌早期诊断比较困难，加上治疗手段有限，因此预后很差，迫切需要能够有实质性改善的新疗法。

自2017年以来，FDA已批准了六种CAR-T细胞产品，主要用于血液肿瘤，但对实体瘤无效。Brentjens博士和他的团队认为，这是由于肿瘤微环境抑制了免疫系统并导致T细胞耗竭。

为了解决这个问题，研究人员创建了一种双管齐下的攻击策略。他们首先开发了可以靶向Delta样配体3(简称DLL3)的CAR-T细胞，DLL3是一种在小细胞肺癌细胞上发现的抗原。然后，他们将这些细胞升级为可以表达白介素18的CAR-T细胞，使其具有调节疾病免疫反应的功能。

研究人员随后在小鼠模型中进行了试验。与其它白细胞介素相比，这些分泌白介素18的CAR-T细胞激活了更多的肿瘤浸润淋巴细胞，增强了对抗肿瘤的力量，显示出更高的抗肿瘤活性。白介素18还减少了T细胞耗竭，帮助CAR-T细胞繁殖并延长寿命，并产生更多可以“记住”DLL3抗原的T细胞。这些CAR-T细胞与免疫检查点抑制剂联合使用时，研究人员观察到显著的生存改善。

由于DLL3存在于许多癌症中，包括肺癌、前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌和肠道癌，以及低级别神经胶质瘤和神经母细胞瘤，因此靶向DLL3的CAR-T细胞可以为这些疾病提供新的治疗选择。

02、控制CAR-T细胞向靶肿瘤迁移

治疗性T细胞到达目标组织的能力不仅仅取决于周围环境，还受制于T细胞本身的内部控制程序。因此，转移性T细胞往往会定位到非特异性（即不是病变的）组织部位。

在一项早期临床试验中，一名结直肠癌患者在接受HER2 CAR-T细胞输注后死亡。这是因为HER2 CAR-T细胞在非肿瘤组织中与HER2抗原相互作用，导致大量炎症因子的释放，造成了严重的副作用。这说明，在非荷瘤组织中，高度活化的T细胞与靶抗原的长时间强相互作用可能是因子释放综合征的促成因素。

研究表明，ST3GAL1-βII-血红蛋白轴对T细胞的组织特异性迁移有重要影响。如果抑制ST3GAL1或恢复βII-血红蛋白表达，可以改善T细胞的组织特异性迁移，减少它们在非炎症组织中的分布。

此外，研究发现，在活化的CD8阳性T细胞中恢复βII-血红蛋白表达可以减少自发细胞迁移，同时保留趋化因子依赖性迁移。研究人员推测，当T细胞在传统迁移机制受限的情况下，可能使用趋化因子不敏感迁移作为促进运动的额外工具，以增加T细胞遇到趋化因子信号的机会，从而顺利到达感染部位以执行其功能。这是T细胞找到普遍感染部位的一种机制，而趋化因子信号在确保精确定位方面起着关键作用。

03、CAR-T细胞治疗前列腺癌

I 型跨膜蛋白B7-H3，也称为CD276，被认为是前列腺癌的潜在治疗靶点。它在前列腺癌、肾细胞癌、非小细胞肺癌和乳腺癌等多种实体瘤中高表达，但在正常人体组织低表达。它有助于肿瘤免疫逃避和转移，并与疾病进展、复发、预后不良和耐药性有关。

迄今为止，多项临床试验表明，单克隆、双特异性和药物偶联的B7-H3抗体对于治疗晚期恶性肿瘤是安全有效的。研究人员构建了靶向B7-H3的第二代CAR，并验证了B7-H3 CAR-T细胞在体外以抗原依赖性方式杀死B7-H3阳性前列腺癌细胞。在小鼠实验中，输注B7-H3 CAR-T细胞显著抑制了荷瘤小鼠异种移植肿瘤的生长，且没有明显的副作用。

这一发现表明，B7-H3 靶向CAR-T疗法可能是前列腺癌的一种新型免疫治疗策略。

04、从时空上控制CAR-T细胞活性

为了解决癌症治疗中的一些挑战，如全身毒性和CAR-T细胞毒性，研究人员采取了一种创新的方法，即从空间上控制CAR-T细胞的活性，在实体瘤内部激活T细胞。

研究人员使用模块化合成了一种特殊的蛋白质——Notch受体（synNotch），它被设计成仅在实体瘤内部被激活。这样，T细胞就只会在肿瘤内部展开攻击，从而减少CAR-T细胞的毒性，避免出现全身性的副作用。

研究人员将肿瘤反应性的CAR与自分泌的synNotch-IL-2回路相结合。当synNotch在肿瘤中被激活时，它会促使T细胞产生刺激免疫反应的白介素2，从而在肿瘤的局部区域产生强大的免疫反应，有效地攻击肿瘤。

时间上控制CAR-T细胞的活性则包括使用可编程的正交基因电路和合成锌指转录调节剂 (synZiFTR)。

正交基因电路是一种工程化的生物系统，它能够对特定的信号进行响应，并根据设计产生特定的输出。研究人员使用被FDA批准的小分子药物来调节这些电路，这意味着他们可以通过使用不同的药物在治疗的特定阶段来诱导和控制电路的活动，按需激活细胞。

合成锌指转录调节剂 (synZiFTR) 是一种特殊的蛋白质，它可以绑定到DNA上并控制特定基因的表达。在这项研究中，研究人员使用synZiFTR来诱导CAR的表达。此外，研究人员还通过提供免疫调节细胞因子来增强CAR-T细胞的功能。

这种"双开关"系统在实验中显示出了优越的效果。在3D球体（一种模拟肿瘤微环境的实验模型）中，这种系统显示出对人类HER2阳性乳腺癌细胞的增强细胞毒活性。在体内小鼠模型中，这种系统比组成型CAR表达细胞（即CAR是持续表达的，而不是受到控制的）更有效。这可能意味着这种新的治疗方法能够更有效地对抗癌症，同时减少副作用。

参考文献：

1、Jaspers J E, Khan J F, Godfrey W D, et al. IL-18-secreting CAR T cells targeting DLL3 are highly effective in small cell lung cancer models[J]. The Journal of Clinical Investigation, 2023.

2、Hong Y, Walling B L, Kim H R, et al. ST3GAL1 and βII-spectrin pathways control CAR T cell migration to target tumors[J]. Nature Immunology, 2023: 1-13.

3、Li S, Zhang M, Wang M, et al. B7-H3 specific CAR-T cells exhibit potent activity against prostate cancer[J]. Cell Death Discovery, 2023, 9(1): 147.

4、Hoppstädter J, Kiemer A K. Control of CAR-T cell activity in space and time: the next level of anti-tumor action[J]. Signal Transduction and Targeted Therapy, 2023, 8(1): 150.

来源 | 健康界

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