贝勒医学院(Baylor College of Medicine)的研究人员发现，心肌素相关转录因子B (MRTFB)基因的特定变异或突变与一种新型神经发育障碍有关。研究小组报告说，在神经发育障碍以前未被诊断出来的患者中，这种基因发生了变异。该研究还揭示，这些突变破坏了MRTFB蛋白控制细胞中其他基因的方式，这种连锁反应会影响数百个其他基因。

贝勒医学院(Baylor College of Medicine)的研究人员发现，心肌素相关转录因子B (MRTFB)基因的特定变异或突变与一种新型神经发育障碍有关。研究小组在《医学遗传学》杂志上报告说，他们能够在以前未被诊断出神经发育障碍的患者中发现该基因的变异。该研究还揭示，这些突变破坏了MRTFB蛋白控制细胞中其他基因的方式，这种连锁反应会影响数百个其他基因。

“我们通过未确诊疾病网络(UDN)确定了两名患有这种新型神经发育障碍的患者。“这些患者有智力障碍、说话困难、冲动控制问题、运动障碍和面部特征改变，”第一作者乔纳森·安德鲁斯博士说，他是迈克尔·旺格勒博士实验室分子和人类遗传学的博士后助理。“这两名患者都有MRTFB基因突变，直到现在还没有发现与遗传疾病相关的突变。我们决定研究这些突变如何影响MRTFB蛋白的功能，试图了解患者基因的变化如何导致他们的医疗状况。”

MRTFB蛋白是一种重要的转录调节因子，这意味着它通常会促进大约300个其他基因的活性，包括参与制造细胞结构和脑细胞之间交流的基因。MRTFB被认为在心脏、肺、肝脏和大脑的早期发育过程中尤为重要。

为了了解在患者身上发现的突变对蛋白质活性的影响，安德鲁斯和他的同事采取了两种不同的方法。研究人员首先研究了患者的MRTFB变异对实验室果蝇的影响，果蝇是一种众所周知的研究基因如何工作的动物模型。

安德鲁斯说:“与表达正常MRTFB基因相比，在果蝇翅膀中表达患者的MRTFB基因变异会导致翅膀形状发生巨大变化。”“这一发现表明，突变以某种方式改变了细胞中蛋白质的活性，从而导致了翅膀发育的改变。接下来，我们在分子水平上仔细研究了突变的MRTFB蛋白。”

安德鲁斯和他的同事们知道，肌动蛋白与MRTFB结合，并通过限制MRTFB进入细胞核的能力来调节其活性，并促进近300个其他基因的功能。

安德鲁斯说:“我们发现突变的MRTFB蛋白不再与肌动蛋白结合，因此可以自由进入细胞核，在那里它们增加了许多其他基因的表达。”

分子和人类遗传学副教授、Jan and Dan Duncan神经学研究所研究员Wangler说:“虽然还需要进一步的研究来证明患者的MRTFB变异会影响神经发育，但这些变异中缺乏调控可能足以改变神经生长和发育的正常模式，这是合理的。”他也是该作品的通讯作者。“这些发现很重要，因为它们为研究导致这种疾病的机制开辟了新的途径，为未来治疗这种疾病提供了思路。”

这项工作的其他贡献者包括mojung - wan, Oguz Kanca, Sharayu Jangam, Cynthia Tifft, Ellen F. Macnamara, Bianca E. Russell, Lee-kai Wang，未确诊疾病网络，Stanley F. Nelson, Hugo J. Bellen, Shinya Yamamoto和May Christine V. Malicdan。作者隶属于以下一个或多个机构:贝勒医学院、Jan和Dan Duncan神经学研究所、美国国立卫生研究院未确诊疾病项目和加州大学洛杉矶分校。

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De Novo Variants in MRTFB have gain of function activity in Drosophila and are associated with a novel neurodevelopmental phenotype with dysmorphic features

来源 | 生物通

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