编者按

目前临床治愈是慢乙肝患者理想的治疗目标，可最小化患者的远期不良结局风险。大量研究表明，基于聚乙二醇干扰素α（PEG IFNα）的治疗可有效提高HBsAg清除率，且获得临床治愈后的持久性佳，复发率低。

近期，复旦大学附属华山医院的张继明教授和朱浩翔教授团队在Frontiers in Cellular and Infection Microbiology上发表了基于PEG IFNα治疗获得HBsAg清除的持久性及HBsAg逆转的影响因素的研究，结果表明：中位随访12个月，84.8%的患者维持HBsAg清除；HBsAg逆转率与抗-HBs水平、抗-HBc水平及HBeAg状态相关；停药时HBeAg阴性且抗-HBs ≥ 1.3 log10 IU/L（约20 IU/L）的患者，HBsAg逆转率仅2.8%。

研究方法  

本研究纳入112例通过PEG IFNα治疗获得HBsAg清除的慢乙肝患者。动态检测HBV相关生物标志物和生化参数。主要疗效指标为HBsAg逆转，定义为停用PEG IFNα后HBsAg再次出现。

随访时间：从PEG IFNα治疗结束时（EOT）至HBsAg逆转或最后一次随访之日。

巩固治疗时间：从获得HBsAg清除到EOT的时间。

维持HBsAg清除：有两次至少间隔6个月的HBsAg阴性结果（< 0.05 IU/mL）。

患者特征

中位年龄37.0（31.0 - 43.0）岁，以男性为主（91/112，81.3%）。PEG IFNα治疗和巩固治疗的中位时间分别为48.0（48.0 - 60.0）周和24.0（12.0 - 30.0）周。中位随访时间为12（5.3 - 32.5）个月。

研究结果  

01. 基于PEG IFNα治疗获得HBsAg清除后，84.8%的患者维持HBsAg清除

基于PEG IFNα治疗获得HBsAg清除的患者中，84.8%在停药后随访期间仍保持HBsAg清除，而15.2%发生HBsAg逆转。HBsAg逆转的发生峰值在15个月内（13例）。通过KM分析，6、12、18、24、30、36个月累积HBsAg逆转率分别为7.6%、12.1%、15.4%、17.7%、20.3%、22.9%。

KM分析随访36个月患者累积HBsAg逆转率

HBsAg清除组在治疗结束时（EOT）抗-HBs阳性的概率高于HBsAg逆转组（87.4% vs. 64.7%，p = 0.047）。在随访期间，抗-HBs消失在HBsAg逆转组中更为常见（p < 0.001）。

112例获得HBsAg清除的慢乙肝患者在

PEG IFNα治疗期间和随访期间的临床特征

02. HBsAg逆转与停药时抗-HBs水平、抗-HBc水平较低及HBeAg阳性相关

根据ROC分析，抗-HBs和抗-HBc在EOT时的最佳cut-off值分别为1.3 log10 IU/L和9.6 S/CO。在以下亚组中HBsAg逆转率显著降低：Anti-HBc ≥ 9.6 S/CO（p = 0.003）；HBeAg阴性（p = 0.039）；Anti-HBs ≥ 1.3 log10 IU/L（p < 0.001）。

HBsAg逆转率在以下亚组之间没有显著差异：抗-HBe阳性 vs. 阴性（p = 0.382）；ALT ≥ 1倍正常值上限（ULN）vs. < 1 × ULN（p = 0.611）。

KM分析（A）HBeAg状态、（B）抗-HBe状态、（C）抗HBc水平和（D）抗-HBs水平不同的人群中累积HBsAg逆转率

随访6 - 36个月内，抗-HBs预测HBsAg逆转的能力优于抗-HBc。

随访6、12、18、24、30和36个月，停药时抗-HBs和抗-HBc水平对HBsAg逆转率的时间依赖性ROC曲线

03. 停药时HBeAg阴性且抗-HBs ≥ 1.3 log10 IU/L的患者，HBsAg逆转率仅2.8%

基于多变量分析，停药时抗-HBs ≥ 1.3 log10 IU/L（HR，0.148；95% CI，0.044 - 0.502；p = 0.002）和HBeAg阴性（HR，0.183；95% CI，0.052 - 0.639，p = 0.008）与较低的HBsAg 逆转率独立相关。

HBsAg逆转预测因素的多变量分析

在停药时HBeAg阴性的患者中，抗-HBs ≥ 1.3 log10 IU/L和< 1.3 log10 IU/L的患者36个月的累积HBsAg逆转率分别为2.8%和59.1%（p < 0.001）。

在停药时抗-HBs ≥ 1.3 log10 IU/L的患者中，HBeAg阴性和阳性患者36个月的累积HBsAg逆转率分别为2.8%和52.4%（p = 0.001）。

基于停药时HBeAg状态和抗-HBs水平分析累积HBsAg逆转率

肝霖君有话说

前期已有多项研究表明，经过基于PEG IFNα治疗获得HBsAg清除的患者的持久性佳，且停药时抗-HBs水平越高，持久性越好。本研究也证实了该结论，且发现HBsAg逆转率与抗-HBs水平、抗-HBc水平及HBeAg状态相关，停药时HBeAg阴性且HBsAb ≥ 1.3 log10 IU/L的患者，HBsAg逆转率仅2.8%。同时，多项研究表明HBsAg清除后巩固治疗12 - 24周可有效提升HBsAb水平，提高临床治愈的持久性。随着对临床治愈的不断探索，对慢乙肝治疗目标更深的追求，关于临床治愈持久性的研究探索也越来越多，基于目前的研究结果来看，获得HBsAg清除的患者建议巩固治疗12 - 24周、HBeAg转阴、HBsAb高水平，以进一步提升临床治愈的持久性。

我们同时关注到乙肝新药GSK3228836的II期研究结果，24周虽然获得了30%的HBsAg清除率，但持久性不佳，随访24周后，HBsAg清除率仅剩10%，因此，通过不同药物获得HBsAg清除的持久性可能是有差异的，关于这方面研究仍需进一步探索。

参考文献： 

Guo Y, Han J, Zhang Y, et al. End-of-treatment anti-HBs levels and HBeAg status identify durability of HBsAg loss after PEG-IFN discontinuation[J]. Front Cell Infect Microbiol, 2023, 13: 1120300.

来源 | 健康界

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