引言

为帮助临床医生快速了解肝病学领域国内外研究进展，肝胆相照平台与吉林大学第一医院感染病中心/肝病科联合推出精品栏目--“肝研速览”。

“肝研速览”第三十五期，我们对发表于hepatology、Journal of hepatology、Nutrition、Clinical Gastroenterology and Hepatology的四篇研究报告进行分享，以启迪临床。

Hepatology

嗜酸性粒细胞通过环氧合酶介导的IL-4/IL-13生成来保护对乙酰氨基酚诱导的肝损伤（AILI）

2023年2月，美国得克萨斯州休斯敦大学和安徽医科大学的学者以“Eosinophils protect against acetaminophen‐induced liver injury through cyclooxygenase‐mediated IL‐4/IL‐13 production”为题发表了一篇研究，证明了嗜酸性粒细胞对AILI具有显著的保护作用。

据目前研究可知，对乙酰氨基酚（APAP）过量是急性肝衰竭的最重要原因。虽然N-乙酰半胱氨酸可以减少AILI，但其有效性仅限于摄入APAP后的最初几个小时。因此，探索AILI的潜在发病机制以开发治疗方法仍然是一个重要的研究领域。新出现的证据表明，嗜酸性粒细胞在抑制炎症和促进过敏性气道组织重塑方面很重要，且在肝缺血再灌注损伤中，嗜酸性粒细胞在肝脏中的积累具有深远的保肝功能。

本文中，作者应用流式细胞术分析、实时定量PCR、酶联免疫吸附测定、IHC染色、蛋白质印迹、反相蛋白阵列分析等实验方法，通过小鼠实验，对照分析，阐明了嗜酸性粒细胞介导的针对AILI的肝保护的潜在机制。

与之前使用嗜酸性粒细胞基因缺失的实验数据一致，作者发现抗IL-15抗体在野生型（WT）小鼠中消耗嗜酸性粒细胞导致AILI恶化。此外，嗜酸性粒细胞的过继转移显著降低了WT小鼠的肝损伤和死亡率。使用嗜酸性粒细胞特异性IL-4/IL-13敲除小鼠的机制研究表明，这些细胞因子通过抑制干扰素-γ，介导嗜酸性粒细胞的肝保护功能。使用各种抑制剂的反相蛋白阵列分析和体外实验表明，IL-33刺激嗜酸性粒细胞激活p38丝裂原活化蛋白激酶（MAPK），进而激活环氧合酶（COX），从而触发NF-κB介导的IL-4/IL-13产生。体内过继转移实验表明，与幼稚嗜酸性粒细胞相比，用COX抑制剂预处理的嗜酸性粒细胞未能减弱AILI。

总之，本研究发现，肝脏浸润嗜酸性粒细胞通过以COX依赖性方式释放IL-4/IL-13来预防AILI。这些发现引起了人们的担忧，即广泛用于减轻疼痛和炎症的非甾体抗炎药可能会通过抑制COX-1/2和减少嗜酸性粒细胞产生IL-4/IL-13来增加AILI的风险。数据还表明，可以探索促进肝嗜酸性粒细胞积累和/或嗜酸性粒细胞的过继转移作为治疗AILI和急性肝损伤的策略。

【解释：嗜酸性粒细胞来源的IL-4/IL-13通过抑制干扰素-γ对对乙酰氨基酚诱导的肝损伤具有保护作用。嗜酸性粒细胞在IL-33刺激下产生IL-4/IL-13。IL-33激活p38丝裂原活化蛋白激酶，导致环氧合酶活性，从而触发核因子-κB介导的IL-4/IL-13的产生。】

摘译自：Xu L, Yang Y, Jiang J, et al. Eosinophils protect against Acetaminophen‐induced liver injury through cyclooxygenase‐mediated IL‐4/IL‐13 production[J]. Hepatology, 2023;77:456–465.

吉林大学第一医院感染病中心/肝病科 邢若彤 高普均 报道

Journal of Hepatology

在HBeAg阴性慢性乙型肝炎中停用核苷（酸）类似物的多中心随机对照试验

核苷（酸）类似物（NUC）是慢性HBeAg阴性乙型肝炎的标准治疗方法，而且大多是终身治疗，因为很少能实现功能性治愈（HBsAg消失）。停止NUC治疗可能导致功能性治愈；然而，迄今为止，这方面的证据是基于小型或非随机临床试验。STOP-NUC试验旨在使用NUC治疗中断方法提高HBsAg消失率。

在这项多中心、随机对照试验中，166名接受长期连续NUC治疗且HBV DNA<172IU/ml（1,000拷贝/ml）≥4年的HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者被随机分配到停止（A组）或继续NUC治疗（B组）进行96周的观察期。总共有158名患者可用于最终分析，每组79名。主要终点是HBsAg持续消失至第96周。

持续缓解（Sustained remission），定义为首次缓解后所有后续评估中HBV DNA<2000 IU/ml和ALT<ULN, 96周时病毒学（HBV DNA≤20 IU/ml）和生化反应（ALT≤ULN），到96周时ALT发作次数（即ALT>3x ULN）和满足再次治疗标准的时间。

再治疗（Re-treatment）标准：

1. ALT>10xULN在7天内由两个独立连续的本地实验室结果确认；

2. ALT>5xULN和≤10x ULN持续≥28天（即28天内连续3次测量）；

3.ALT>2倍ULN和≤5倍ULN持续≥112天（即112天内8次连续测量）和病毒复发（HBV DNA>20000 IU/ml）（即112天时间窗口的最后28天内3次连续测量）证实（即1周内两个独立连续的本地实验室结果）总胆红素比基线增加了1.5倍ULN（与HBV DNA水平无关）。

我们的研究通过证实A组8名患者（10.1%，95%CI4.8%–19.5%）和B组没有患者HBsAg消失（P=0.006）来达成主要结论。在基线HBsAg水平<1,000IU/ml的患者中，7名（28%）达到了HBsAg消失。在A组中，11名（13.9%）患者开始了再治疗，而32名（40.5%）患者获得了持续缓解。在A组16名患者（20.3%）和B组1名患者(1.3%）中观察到HBsAg降低>1logIU/ml。没有发生与治疗停止相关的严重不良事件。

结论：与继续进行NUC治疗相比，停止NUC治疗与显著更高的HBsAg消失率相关，这主要限于治疗结束时HBsAg水平<1,000IU/ml的患者。

摘译自：van Bömmel F, Stein K, Heyne R, et al. A multicenter randomized-controlled trial of nucleos (t) ide analogue cessation in HBeAg-negative chronic hepatitis B[J]. Journal of Hepatology, 2023,ISSN 0168-8278.

吉林大学第一医院感染病中心/肝病科 许珉 辛桂杰 报道

Nutrition

限时喂养（16/8）联合低糖饮食对非酒精性脂肪性肝病管理的影响：一项随机对照试验

2023年1月，Hamed Kord-Varkaneh , Ammar Salehi-Sahlabadi 等人在期刊Nutrition上发表一篇以“Effects of time-restricted feeding (16/8) combined with a low-sugar diet on the management of non-alcoholic fatty liver disease: A randomized controlled trial”为题目的文章，评估了限时喂养（16+8饮食）联合低糖饮食对NAFLD患者的影响。

新兴的研究已经在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的治疗中单独采用限时喂养（TRF）和低糖饮食，但它们的组合还没有经过测试。此研究的目的是调查TRF联合低糖饮食对NAFLD患者NAFLD参数，心脏代谢和炎症生物标志物以及身体成分的影响。

他们进行了一项12周的随机对照试验，比较了TRF（每天禁食16小时/每天进食8小时[16/8]）加低糖饮食与基于传统膳食分配的对照饮食对NAFLD患者的影响。研究了身体成分、人体测量指数、肝脏和心脏代谢标志物的变化。

TRF 16/8联合低糖饮食，减少患者体内脂肪（26.7±5.4 ~ 24.2±4.9 kg）、体重（83.8±12.7~80.5±12.1 kg）、腰围（104.59±10.47~101.91±7.42 cm）、体质量指数（29.1±2.6~28±2.7 kg/m2）以及空腹血糖和肝脏的相关指标（丙氨酸转氨酶，34±13.9~21.2±5.4 U/L；天门冬氨酸转氨酶，26.3±6.2~20.50±4 U/L；γ-谷氨酰转肽酶，33±15~23.2±11.1 U/L；纤维化评分6.3±1~5.2±1.2 kPa；受控衰减参数，322.9±34.9~270.9±36.2 dB/m）、脂类（三酰甘油，201.5±35.3~133.3±48.7 mg/dL；总胆固醇190±36.6~157.8±33.6 mg/dL；低密度脂蛋白胆固醇，104.6±27.3~84±26.3 mg/dL）、炎症标志物（高敏C反应蛋白，3.1±1.1~2±0.9 mg/L；细胞角蛋白-18，1.35±0.03~1.16±0.03 ng/mL）。与对照组相比，这些结果有统计学意义（P＜0.05）。

图为肝脏参数的变化，干预组为TRF联合低糖饮食

最后，研究得出结论，即TRF（16+8饮食）联合低糖饮食可以显著降低NAFLD患者的肝纤维化评分，血液循环中丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、γ-谷氨酰转肽酶；还可以显著减少NAFLD患者的肥胖，降低血液总胆固醇、甘油三酯的水平，显著改善NAFDL患者的炎症标志物如高敏C反应蛋白、细胞角蛋白-18。

摘译自：Kord-Varkaneh H, Salehi-Sahlabadi A, Tinsley G M, et al. Effects of time-restricted feeding (16/8) combined with a low-sugar diet on the management of non-alcoholic fatty liver disease: A randomized controlled trial[J]. Nutrition, 2023, 105: 111847.

吉林大学第一医院感染病中心/肝病科 周靖媛 高沿航 报道

Clinical Gastroenterology and Hepatology

入院血清代谢物和甲状腺素预测多中心住院肝硬化队列中的晚期肝性脑病

2023年4月，Clinical Gastroenterology and Hepatology发表了一篇研究，验证了入院时实验室低甲状腺素水平为晚期肝性脑病发展的预测因子。

晚期肝性脑病患者的预后通常比早期更差，在慢性肝衰竭 (ACLF) 定义中被视为脑衰竭。此外，晚期肝性脑病的发展使移植候选资格变得复杂。目前的研究主要集中在晚期肝性脑病发展之后的结果，但尚不清楚住院患者的哪个亚组会出现这种并发症。

本文中，作者对多中心队列及独立验证队列分别进行了入院血清收集和住院随访评估，分析血清代谢组学以预测随机森林分析和逻辑回归的脑衰竭。在大型前瞻性多中心住院患者中，血清代谢产物集中在微生物生成的产物和低甲状腺激素与随后单独或合并其他器官衰竭发展为晚期肝性脑病的风险相关。最终，尽管伴随出现器官衰竭、感染，对与肝硬化相关的药物进行调整后，入院时的低甲状腺激素水平是预测晚期肝性脑病发展的独特因素。

两个队列的模式

多中心队列包括602名患者，其中144 名在入院后3天出现脑衰竭，未经调整的随机森林分析表明，较高的入院微生物衍生代谢物和较低的异亮氨酸、甲状腺素和溶血磷脂与脑衰竭发展相关。验证队列包括81名前瞻性入组患者，其中11名出现脑衰竭，入院医院实验室甲状腺素水平预测了脑衰竭的发展。

总之，本文的结论是使用血清代谢物，特别是甲状腺激素，可以在入院时提供有用的预测，并确保快速干预，以防止晚期肝性脑病的发展。

摘译自：Bajaj J S, Tandon P, O’Leary J G, et al. Admission serum metabolites and thyroxine predict advanced hepatic encephalopathy in a multicenter inpatient cirrhosis cohort[J]. Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2023, 21(4): 1031-1040. e3.

吉林大学第一医院感染病中心/肝病科 周嘉 高沿航 报道

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来源 | 健康界

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