2005年，李懿发表了全球首个人源高亲和可溶性TCR（T细胞受体）的研究论文。七年后，也就是2012年，李懿受特聘回国，正式加入中国科学院广州生物医药与健康研究院（简称“广州生物院”），为20余年的海外沉浮划下一个休止符。

跟时任香雪制药董事长王永辉一拍即合，李懿随后又开始了与香雪的合作之路。

这是一个“从0到1”的过程，从人才到技术，倾囊相助。“不夸张地说，整个项目没有广州生物院团队帮助是无法实现的，包括他们的实验室也是根据我在英国的实验室设计而建立起来的。”李懿说道。

李懿主导的TAEST16001注射液项目作为香雪精准研发管线的首个产品，获得了国内首个TCR-T细胞疗法的IND，目前正在进行I期临床试验。还有TAEST1901的IND已经被CDE受理。

“我已经实现自己对香雪的IND承诺了，是时候要继续沿更科学的轨道前进了。”李懿希望，自己能在中国研发出新一代的全球首创的细胞免疫治疗方式，为本土创新和患者提供新的可能。

对抗实体瘤，TCR-T疗法“从0到1”

TCR-T细胞疗法属于过继免疫细胞治疗的一种。所谓的过继免疫细胞治疗，是指从肿瘤患者体内分离免疫活性细胞，在体外进行扩增和功能鉴定，再回输入患者体内，从而直接杀伤肿瘤细胞或激发机体的免疫应答来间接杀伤肿瘤细胞。

过继免疫细胞治疗还包括NK、LAK、DC、CIK、TIL、CAR-T等疗法，但具有特异性的只有CAR-T和TCR-T细胞疗法。随着研究的发展，后者构成了抗原特异性T细胞的过继免疫治疗两个主要方向。

CAR-T细胞疗法在血液肿瘤上大放异彩，而TCR-T细胞疗法则弥补了其对实体瘤效果差的缺陷。

TCR-T疗法和CAR-T细胞疗法的对比

T细胞的激活需要条件触发。

肿瘤细胞上的抗原被抗原呈递细胞（APC）吞噬并降解成小肽，此后部分的小肽与组织相容性复合体（MHC）相互结合呈递在APC的膜表面。当某种T细胞的TCR刚好能和该复合体结合，在共刺激受体（如APC上的B7蛋白与T细胞的CD28受体结合）的共同作用下，T细胞就能够激活和增殖。

激活的T细胞由于TCR，故能通过识别肿瘤细胞上MHC呈递的肿瘤抗原杀死肿瘤细胞。TCR在这一过程中扮演着关键角色。

CAR-T细胞只识别肿瘤膜表面抗原，不需要抗原呈递的过程，以非MHC限制性的方式识别和杀伤肿瘤细胞。但是相比于抗原暴露程度高的血液瘤，实体瘤的环境更加的复杂。近乎九成的恶性实体瘤缺乏膜表面特异性靶标，这使得CAR-T细胞疗法在实体瘤的应用上举步维艰。

肿瘤相当“聪明”。李懿说道：“在实体瘤方面，针对单一靶点去压制或者清除肿瘤，即便当下有效果，但最终肿瘤还是会逃逸掉，所以得综合考虑。”

改造过后的TCR-T细胞特异性识别能力更强，对肿瘤细胞的亲和力更高。无论是细胞内、细胞表面还是肿瘤细胞突变后产生的新抗原，任何MHC分子提呈的抗原均能被TCR-T识别。这意味着TCR-T技术拥有更多的靶点种类、更小的免疫逃逸可能性。

“但这项技术很难，壁垒很高，做的人少，所以进展比较缓慢。”李懿进一步补充，“TCR工程远比抗体工程来得复杂，成功率也低得多，很多情况都只能是case by case来分析，没什么明显的普遍规律可言。”

与传统药物相比，TCR工程涉及更多对象、纯化及测试分析，因此生产周期更长、步骤更多、成本更高。根据弗若斯特沙利文的分析报告，细胞基因疗法在临床前及临床阶段的研发费用约为传统药物的1.2-1.5倍。

尽管如此，近些年，在TCR-T细胞疗法上还是取得了标志性的突破。

Immunocore的TCR药Kimmtrak（tebentafusp-tebn）在今年1月份获得FDA批准上市，成为全球首个上市的TCR药。

作为一款双特异性蛋白，Kimmtrak包含一个高亲和性和可溶性的TCR端和一个抗CD3的免疫效应结构域。其活性非常高，以0.6微克/公斤的有效剂量推算目前暂无可取代的同等效力，这与其采用的分子结构密切相关，该分子特异性靶向gp100（在黑色素细胞瘤中表达的一种抗原）。

数据共享，把握精准医疗的趋势

“TCR介导的免疫治疗代表的精准医疗是未来的一个趋势。”不过李懿认为，“这领域还有很多未知，需要脚踏实地一步一步去做。”

采访中，李懿提及正在开展的“疗效伴随诊断”，即在治疗患者的过程中，同时对其进行不仅限于免疫状态、肿瘤状态的综合分析。李懿称，在全面的分析后，选择到底是用CAR-T还是TCR-T，亦或者是其他免疫制剂等疗法，这才是合理且科学的。

换言之，免疫疗法作为一个系统工程，要想达到疾病的治愈，必须要结合多种信息来考量。无论是免疫检查点抑制剂、CAR-T、还是TCR-T，这些都是完善系统治疗的一块块拼图。问题在于，如何做到对这些信息的高效处理？

单个医生的能力总是有限的，需要借助AI工具，理论上AI可以对每一个病人进行个体化治疗方案的匹配。站在药企的角度，对于全球市场的信息来源，当然也不能仅依靠与临床医生的合作。

根据李懿的想法，AI模式并不是“点”的模式，即一个分子一个药物来设计，而是一种“面”的模式，即利用AI来对整个免疫系统，或者是整个疾病来进行数据分析。

“利用AI来开发新药是很重要的，另一方面，对人体的整个系统而言，AI的角色也将是至关重要的。但由于后者的复杂性，目前暂且还未有相关的工作开展。”不过，李懿相信，这在将来一定会实现。

在此之前，还有另一问题需要解答：怎样数据共享，或者说如何安全共享？

一方面是出于药企、科研机构对自己利益的保护，另一方面也存在对数据价值认识不足的情况，两者共同增加了数据共享的协同障碍。事实上，大至整个行业，小至药企研究，良好的共享机制益处颇多，只不过我们亟需搭建起一个有效且安全的共享机制。

“欧美有很多这种社会团体，他们的数据体系非常有价值，包括我们团队，有时候也需要从他们那里找数据。”李懿表示，中国有这么庞大的基数，有很多潜在的数据，如果重视起来，对药物研发和疾病治疗都很有帮助。

可是一旦共享了，会不会导致严重的同质化？数据好，结果大家蜂拥而至。

“不是说重复别人的东西就有多耻辱，而是它导致了一种极大的社会资源、人力资源和财力资源的浪费，一种好的共享，应该是我看到你做得好，我在你的基础上继续优化它，这样的接力才是促进整个行业快速发展的基础。”李懿回应道。

数据分享立足于各方的配合，另外，李懿还呼吁，政府监管部门一定要重视建立安全机制，否则即使形成了资源互通的渠道，行业也不会参与进来，导致形同虚设。

打通产学研，孵化有价值的原始创新

聊到再次全身心投入广州生物院的研究工作，李懿显得驾轻就熟。但怎样加快成果的落地，推动创新的转化，他坦言，这背后还得进行更多的跨界合作。

实际上，过去这些年，李懿带领团队实现了多个项目的对外转让。而就在近期，李懿为手头一个不错的产品找了一个“好东家”。

“是杭州一家做细胞免疫的Biotech，我给他们的定位是新一代免疫治疗。”李懿介绍说，“而这个成果在早期阶段由广州生物院这边做了很多工作，不过我相信，在他们那里，项目肯定会有一个更大的发展。”

虽然没有全职创业的经历，李懿对于企业的成长有着长期思考。在分析了不一而足的案例后，他总结，一个公司之所以能发展起来，很大程度上是依赖早期的研究。他把这个研究比作地基，只有在地基牢固的情况下，百丈高楼才能快速拔地而起。

李懿觉得，广州生物院更多是在给产业界做铺垫。与此相似，李懿也在任职的广州生物岛实验室研发新的方向，这同样是构成产业创新的一个部分。

至于未来的拓展和研发方向，“建立可及性更好的TCR产品是主干线，但不限于此”，李懿及其团队“还会搭建其更多的平台，期待可以为行业提供一个工具箱，多种选择”。

不过也需要注意到，现实的另一面是，如何做到真正的差异化？以CAR-T疗法为例，国内现阶段见诸报道的就涉及超过20家企业，进入临床阶段的更是突破40个。但靶点选择上，无论是这些未获批的还是全球已上市的，靶向CD19仍是主流。

从机制上看，选择CD19作为靶标，部分因为它在B细胞白血病和淋巴瘤中频繁表达。但这不代表其他方向不无可能，2月底传奇生物BCMA CAR-T疗法获FDA批准上市，即是例证之一。

“差异化一定要注意市场定位。资本是要创造利润的，而利润的创造归结于你的产品要对社会有贡献，所以做差异化，一定要瞄准问题的痛点来做。”李懿认为，如何找到未被满足的临床需求，同时结合自己的长处进行创新合作，将是细胞基因治疗行业的一个母题。

除了靶点的差异化价值，提高疗法可及性也是一个值得努力的方向。

“你别看复星的CAR-T可以卖到120万，等到做的人多了，会有更多疗效差不多，价格还比你低的产品来和你竞争。市场都是很现实的，不讲创新肯定是不行的。”李懿补充说。

只是换个靶点、换个分子可能远远不够，研发人员还需要跳出既有的圈子，探索新的可能。

但李懿也承认，“这很困难，因为这是真真切切检验你是否具有创新能力”。他很欣赏颠覆航空领域的SpaceX CEO马斯克：“我相信，细胞基因治疗行业，也可能在将来出现类似于马斯克这样的人，内部也好，外部也好，都会带来很大的改变。”

新冠疫情使得一些技术得到突破性进展，比如mRNA疫苗。李懿表示，细胞治疗在时机成熟的时候，同样会提供更多的可能性和想象力。

“细胞毫无疑问是未来治疗手段中非常重要的组成部分，它作为活体的一个组成单元，能够实现各种人体的功能。”李懿进一步解释，“中草药、化学药物，包括手术都是一种外部的治疗手段，直到我们这个时代，才发展出使用人体自己的单元来治疗疾病，这是科学的一种跃进。我相信细胞治疗具有治疗各种疾病的一种可能性。”

他同时期待，各个部分相辅相成，共同推进一个领域的发展。比如，专门做细胞免疫的人，需要分子生化、蛋白质工程的平台助力，这些组成部分的创新有望对细胞免疫产生新的优化。反过来，专门做抗体工程、蛋白质工程的人，进入到细胞领域后，或许也会带来不一样的思考。

“大家从不同的角度往上推，一定是这种形式才会成功的。”李懿最后总结说。

责任编辑：七斤

来源 | 药智新闻

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